Es ist 1926, und Arkham, Massachusetts, steht kurz vor dem Kollaps. An acht verfluchten Orten der Stadt öffnen sich Portale in andere Dimensionen — durch sie dringen Kreaturen aus dem Nichts ein, und wenn sich zu viele Tore gleichzeitig auftun, tritt einer der Großen Alten ins Diesseits und bringt das Ende mit sich. In Arkham Horror arbeiten die Spielenden als Gruppe von Ermittlerinnen und Ermittlern zusammen, um die Portale zu schließen, bevor es zu spät ist. Jede Ermittlerin und jeder Ermittler hat ein individuelles Profil mit Stärken, Schwächen und einer persönlichen Geschichte, die das Spiel thematisch verankert.
Kevin Wilson bei Fantasy Flight Games überarbeitete das Spiel grundlegend: Er entfernte das damals verbreitete Würfeln-und-Ziehen-System zugunsten eines strategischeren Gameplays und fügte zahlreiche neue Systeme hinzu. Das Ergebnis war ein deutlich komplexeres Spiel als die 1987er-Version — mit eigenen Charakterbögen, einem umfangreichen Kartensystem für Gegenstände, Zauber und Begegnungen, einem Geisteszustand-Track (Sanity), einem Stabilitäts-Track und einem Doom Track, der das nahende Ende des Weltenbezähmer-Ereignisses abbildet. Die deutsche Ausgabe erschien 2006 beim Heidelberger Spieleverlag. Das Spiel wurde zur Grundlage des gesamten Arkham-Horror-Files-Universums von Fantasy Flight Games, das bis heute mit Eldritch Horror, Mansions of Madness, dem Kartenspiel und der 3. Edition weiterlebt.
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